Prevela: Martina Zrilić

Istraživanja na miševima identificiraju mogući mehanizam koji povezuje autizam, upalu crijeva

Mnogi ljudi s poremećajima iz spektra autizma također doživljavaju neobičnu gastrointestinalnu upalu, ali do sada znanstvenici nisu utvrdili jesu li i kako ta stanja možda povezana.
Sada, Harvard Medical School i MIT istraživači, radeći s mišjim modelima, možda su pronašli kariku koja nedostaje: Infekcije tijekom trudnoće mogu dovesti do visoke razine upalne signalne molekule interleukin-17a (IL-17a), koja ne samo da može utjecati na razvoj mozga u fetusu, već i promijeniti mikrobiom majke na način koji priprema imunološki sustav novorođenčeta za buduće upalne napade.

Veza crijeva i autizma

Više HMS vijesti možete dobiti ovdje

U četiri studije koje su započele 2016. godine, koautorice studije Gloria Choi s MIT-a i Jun Huh s Harvard Medical School pratile su kako povišen IL-17a tijekom trudnoće djeluje na neuronske receptore u određenoj regiji fetalnog mozga kako bi promijenili razvojni krug, što dovodi do simptoma ponašanja sličnih autizmu u modelima miša.

Novi rezultati istraživanja, koji su opisani u časopisu Immunity 7. prosinca, pokazuju kako IL-17a također može djelovati kako bi promijenio putanju razvoja imunološkog sustava potomstva.

“Pokazali smo da IL-17a djelovanje na fetalni mozak može izazvati fenotipove ponašanja slične autizmu kao što su društveni deficiti”, rekao je Choi, izvanredni profesor razvoja karijere Mark Hyman Jr. u Picower Institutu za učenje i pamćenje i Odjelu za mozak i kognitivne znanosti na MIT-u. “Sada pokazujemo da isti IL-17a kod majki, kroz promjene u mikrobiomnoj zajednici, proizvodi komorbidne simptome u potomstvu, posebno u primarnom imunološkom sustavu.”

Istraživači upozoravaju da, iako rezultati studije tek trebaju biti potvrđeni kod ljudi, oni nude nagovještaj da problemi središnjeg živčanog i imunološkog sustava kod osoba s poremećajima iz spektra autizma dijele vanjski utjecaj: majčinsku infekciju tijekom trudnoće.

“Nije bilo razumijevanja zašto pacijenti s neurorazvojnim poremećajem imaju disregulirani imunološki sustav”, rekao je Huh, izvanredni profesor imunologije na Institutu Blavatnik na Medicinskom fakultetu Harvard. “S novim otkrićima povezali smo ove fragmentirane veze. Može biti da je razlog tome što su bili izloženi ovom povećanju upale tijekom trudnoće.”

Vrijeme praćenja

Prvo, istraživački tim je krenuo potvrditi da imunološka aktivacija majke (MIA) dovodi do povećane osjetljivosti na upalu crijeva u njihovom potomstvu. Da bi to učinili, ubrizgali su trudnim miševima poli(I:C), tvar koja oponaša virusnu infekciju. Kao što se i očekivalo, njihovo potomstvo pokazalo je simptome ponašanja slične autizmu, kao i upalu crijeva kada su izloženi drugim upalnim podražajima. Ovi simptomi i upala bili su osobito odsutni kod potomaka trudnih miševa u nepromijenjenoj kontrolnoj skupini.

Neurorazvojne aberacije koje je tim pratio dogodile su se dok je fetus još bio u maternici, ali nije bilo jasno kada su se razvili promijenjeni imunološki odgovori. Kako bi saznali, istraživači su zamijenili štence miša pri rođenju tako da su one rođene miševima s imunološkom aktivacijom uzgajali miševi iz kontrolne skupine bez upale, dok su štence rođene miševima iz kontrolne skupine uzgajali miševi s MIA-om. Tim je otkrio da su štenci rođeni miševima s MIA-om, ali koje su uzgajali miševi iz kontrolne skupine, pokazivali simptome slične autizmu, ali ne i upalu crijeva. Štenci rođeni miševima iz kontrolne skupine, ali uzgojeni miševima s MIA-om nisu pokazivali simptome slične autizmu, ali su imali upalu crijeva. Rezultati pokazuju da dok se neurorazvojni putevi mijenjaju prije rođenja, imunološki odgovor se mijenja nakon njega.

Molekularni mehanizam posredovan mikrobiomom

Još uvijek se naziralo jedno veliko pitanje: Kako su miševi s MIA-om vježbali ovaj imunološki učinak na štence nakon rođenja? Druge studije su otkrile da mikrobiom majke može utjecati na razvoj imunološkog sustava potomstva. Kako bi testirali je li to bio slučaj u modelu MIA, istraživači su ispitali stolicu iz MIA-e i kontrolirali miševe i otkrili da je raznolikost mikrobnih zajednica značajno drugačija.

Zatim, kako bi utvrdili jesu li te razlike igrale uzročnu ulogu, istraživači su podigli novi skup ženskih miševa u okruženju bez klica, što znači da miševi ne nose mikrobe u svom tijelu ili na njemu. Zatim su znanstvenici presadili stolicu iz MIA-e ili kontrolirali miševe u ove miševe bez klica koji su nakon toga zatrudnjeli. Za razliku od kontrola, štenci rođeni miševima koji su primili stolicu od miševa s MIA pokazali su upalu crijeva. Ovi rezultati pokazuju da promijenjeni mikrobiom miševa s MIA dovodi do postnatalnog imunološkog premazivanja potomstva tijekom uzgoja.

Među značajnim razlikama koje je tim izmjerio u odgovoru na upalu crijeva bilo je povećanje proizvodnje IL-17a od strane T stanica, glavne klase imunoloških stanica. IL-17a je isti citokin koji se upregulira u miševa s MIA. Kada su znanstvenici usporedili T stanice potomaka iz miševa s MIA s onima iz kontrolnog potomstva, otkrili su da su u MIA-potomstvu CD4 T stanice vjerojatnije diferencirane u Th17 stanice, koje zauzvrat oslobađaju IL-17a.

Mikrobiom: Prvih 1000 dana od strane Harvard Healtha Objavljivanje

Otkriće je potaknulo istraživače da pogledaju potencijalne razlike u tome kako CD4 T stanice različitih skupina mogu promijeniti transkripciju gena. CD4 T stanice miševa izloženih mikrobiomima životinja s MIA-om imale su veću ekspresiju gena za aktivaciju T stanica, što sugerira da su bile pripremljenije za imunološke odgovore ovisne o T stanicama kao odgovor na infekcije.

“Dakle, povećanje IL-17a kod mama tijekom trudnoće dovodi do osjetljivosti na proizvodnju više IL-17a kod potomaka nakon imunološkog izazova”, rekao je Choi.

Nakon što je utvrđeno da imunološki sustav potomstva može postati disreguliran izlaganjem majčinom izmijenjenom mikrobiomu kao posljedica infekcije tijekom trudnoće, preostalo pitanje bilo je kako se taj mikrobiom uopće mijenja.

Sumnjajući na IL-17a, tim je testirao učinke antitijela koja blokiraju citokin. Kada su blokirali IL-17a kod trudnih miševa prije imunološke aktivacije, njihovo potomstvo nije pokazalo upalu crijeva kasnije u životu. To je također vrijedilo kada su istraživači ponovili eksperiment presađivanja MIA stolice miševima bez klica, ovaj put uključujući stolicu trudnih MIA miševa s IL-17a blokatorima. Opet, blokiranje IL-17a usred majčinske infekcije dovelo je do mikrobioma koji nije nepravilno utjecao na imunološki sustav potomstva.

Dugoročna pitanja

Huh je rekao da rezultati naglašavaju kako izloženost okolišu tijekom trudnoće, kao što je infekcija, može imati dugoročne zdravstvene posljedice za potomstvo, što izaziva zabrinutost koja je uvijek bila prisutna, ali koja može biti pogoršana pandemijom Covida-19. Potrebna su daljnja istraživanja, kazao je, kako bi se utvrdili dugoročni učinci na djecu rođenu od majki zaraženih SARS-Cov-2.

Choi je dodao da nove veze između upale i neurodegenerativnih bolesti kao što je Alzheimerova bolest također mogu zahtijevati daljnju studiju s obzirom na nalaze tima o tome kako majčinska infekcija može dovesti do pojačane upale kod potomstva.

Eunha Kim i Donggi Paik iz Huhovog laboratorija glavni su autori studije.

Među ostalim istražiteljima bili su Ricardo Ramirez, Delaney Biggs, Youngjun Park i Ho-Keun Kwon.

Rad su podržali Nacionalna istraživačka zaklada Koreje, Fond za neurorazvojna istraživanja Jeongho Kim, Inicijativa za istraživanje autizma Zaklade Simons, Nacionalni instituti za zdravlje, N of One Autism Research Foundation i Fond Burroughs Wellcome.

Prilagođeno iz MIT-a.