Preuzeto: Neuroscience News
Prevela: Maja Adorić
Izvor: UCR
Fragilni X sindrom ili FXS, vodeći genetski uzrok autizma, pogađa oko jednog od 4000 muškaraca i jednu od 6000 žena. Njegovi simptomi uključuju povećanu anksioznost, intelektualnu nesposobnost, ponavljajuća ponašanja, deficite u socijalnoj komunikaciji i abnormalnu senzornu obradu.
Ljudima koji žive s FXS (fragilni X sindrom) uglavnom nedostaje 1 gen za mentalnu retardaciju , ili Fmr1, u njihovim moždanim stanicama. Ako njihove stanice imaju ovaj gen, on je tih i ne proizvodi protein koji se zove FMRP.
Istraživači sa Sveučilišta u Kaliforniji, Riverside, izvještavaju u časopisu Neurobiology of Disease da su uspjeli ublažiti simptome FXS nakon umetanja Fmr1 u mozgove vrlo mladih transgenih miševa koji su genetski modificirani da nemaju ovaj gen. Kada su istraživači izmjerili moždanu aktivnost na znakove anksioznosti i hiperaktivnosti kao odgovor na podražaje kao što su stres i zvukovi, otkrili su da je reaktivacija gena Fmr1 kod ovih miševa dovela do toga da više ne pokazuju simptome FXS.
“Naš rad pokazuje korisne učinke reaktivacije gena Fmr1, što bi bila vrlo dobrodošla vijest za malu djecu koja žive s FXS-om”, rekla je Iryna M. Ethell, profesorica biomedicinskih znanosti na UCR School of Medicine, koja je vodila istraživanje.
U njihovoj studiji, Ethellov laboratorij, u suradnji s Khaleelom A. Razakom, profesorom psihologije, odabrao je vrlo mlade miševe – mlađe od 3 tjedna – jer su mozgovi najplastičniji u ranoj dobi; ekvivalent kod ljudi je oko prvih 3-5 godina.
“Za ljude, prvih 3-5 godina su kritične za razvoj mozga”, rekla je Ethell. “Stoga je važno da ovo rano razdoblje bude ciljano u FXS-u.”
Mišji mozak, kao i ljudski mozak, ima ekscitatorne i inhibitorne neurone. Za razliku od ekscitatornih neurona koji dovode do širenja informacija naprijed, inhibitorni neuroni rade kao kočnica potiskujući nepotrebnu aktivnost i prilagođavajući moždanu aktivnost određenim signalima.
Ethell i dvojica kolega nedavno su objavili pregledni članak u Nature Neuroscience koji pokazuje da je disfunkcija inhibitornih neurona uobičajena patologija u genetskim bolestima koje su povezane s poremećajima autističnog spektra ili ASD-om.
“U trenutnoj studiji ciljali smo na ekscitatorne neurone u drugom i trećem postnatalnom tjednu miševa kako bismo ubacili gen Fmr1”, rekla je Ethell. “Naša studija pokazuje da ovo razdoblje nije prekasno za manipulaciju mozgom. Ciljali smo te specifične neurone jer uspostavljaju kontrolu nad inhibitornim neuronima koji ne funkcioniraju u fragilnom X sindromu (FXS). U ovom trenutku ne znamo bi li naša metoda bila učinkovita kod odraslih. To bi istraživanje bilo sljedeći korak u ovoj liniji rada.”
Način na koji su Ethell i njezin tim uveli gen Fmr1 u mozak miša razlikuje se od načina na koji bi gen potencijalno bio uveden u ljudski mozak. Konačni ishod, međutim, bio bi isti, rekla je Ethell. Prema njezinim riječima, CRISPR, moćan alat za uređivanje genoma, najvjerojatnije bi se koristio za reaktivaciju Fmr1 u ljudskom mozgu.
“FXS (fragilni X sindrom) se najčešće dijagnosticira u ranoj životnoj dobi”, rekla je. “Stoga ne možemo dovoljno naglasiti da su prve godine savršeno vrijeme za reaktivaciju gena Fmr1. Nudi nadu da čak i ako ovaj gen nedostaje djetetu, on se ipak može uvesti, omogućujući djetetu da živi svakodnevni život bez FXS-a. Kako se reaktivaciji gena za liječenje FXS pridaje sve veća pozornost, naši rezultati sugeriraju prednosti ponovne ekspresije Fmr1 tijekom ranog razdoblja plastičnosti mozga kod miševa, što otprilike odgovara prve tri godine ljudskog života, kada se simptomi ASD-a prvi put pojavljuju u djetinjstvu. ”
Sljedeće što će istraživački tim raditi je na obnavljanju funkcije u odraslom FXS mozgu.
“Glavni izazov je to što mozak odrasle osobe nije tako plastičan”, rekla je Ethell. “Mladi mozgovi mogu učiniti gotovo sve. Ali kao odrasla osoba, jeste li pokušali naučiti novi jezik?”
Istraživanje su financirali Nacionalni instituti za zdravlje, Ministarstvo obrane i FRAXA Research Foundation. Prvog autora Mahama Raisa također je podržala stipendija National Research Service Award iz Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar.
Ethell, Razak i Rais su se u njihovoj studiji pridružili Jonathan W. Lovelace, Xinghao S. Shuai, Walker Woodard, Steven Bishay, Leo Estrada, Ashwin R. Sharma, Austin Nguy, Anna Kulinich, Patricia S. Pirbhoy, Arnold R. Palacios i David L. Nelson. Osim Nelsona, koji je opskrbljivao transgene miševe i koji je na Baylor College of Medicine u Teksasu, svi koautori su na UCR-u.
O ovoj vijesti o genetici i istraživanju ASD-a
Autor: Iqbal Pittalwala
Izvor: UCR
Kontakt: Iqbal Pittalwala – UCR
Slika: Slika je u javnom vlasništvu
Izvorno istraživanje: Otvoreni pristup.
“Funkcionalne posljedice postnatalnih intervencija na mišjem modelu FXS-a (fragilni X sindrom)” autora Iryne Ethell i sur. Neurobiologija bolesti
Apstrakt:
Funkcionalne posljedice postnatalnih intervencija na mišjem modelu sindroma Fragile X.
Pozadina:
Fragilni X sindrom (FXS) vodeći je genetski uzrok autizma i intelektualne nesposobnosti s kortikalnom hiperekscitabilnosti i senzornom preosjetljivošću koja se pripisuje gubitku i hipofunkciji inhibicijskih stanica koje eksprimiraju parvalbumin (PV). Naše studije pružaju nove uvide u ulogu ekscitatornih neurona u abnormalnom razvoju PV stanica tijekom postnatalnog razdoblja poboljšanja inhibitornog kruga.
Metode:
Za postizanje brisanja i ponovne ekspresije gena za mentalnu retardaciju Fragile X (Fmr1) u ekscitatornim neuronima tijekom postnatalnog dana (P)14-P21, generirali smo CreCaMKIIa/Fmr1Flox/y (cOFF) i CreCaMKIIa/Fmr1FloxNeo (cON) mi/y (cON) , odnosno. Kortikalni fenotipovi su evaluirani u odraslih miševa korištenjem biokemijskih, staničnih, klinički relevantnih elektroencefalograma (EEG) i bihevioralnih testova.
Rezultati:
Otkrili smo da su, slično kao kod globalnih Fmr1 KO miševa, gustoća stanica koje eksprimiraju PV, njihova aktivacija i zvukom izazvana gama sinkronizacija bili poremećeni kod cOFF miševa, ali su fenotipovi poboljšani u cON miševa. cOFF miševi su također pokazali pojačanu aktivnost kortikalne želatinaze aktivnosti i početnu EEG gama snagu, koji su bili smanjeni u cON miševa. Osim toga, TrkB fosforilacija i razine PV bile su niže kod cOFF miševa, koji su također pokazali povećanu lokomotornu aktivnost i ponašanje nalik anksioznosti. Zanimljivo, kada su razine FMRP obnovljene samo u ekscitatornim neuronima tijekom P14-P21 razdoblja, fosforilacija TrkB i ponašanje miševa također su poboljšani.
Zaključci:
Ovi rezultati pokazuju da je postnatalna delecija ili ponovna ekspresija FMRP-a u ekscitatornim neuronima dovoljna za izazivanje ili ublažavanje strukturnih i funkcionalnih kortikalnih deficita i abnormalnog ponašanja kod miševa, informativno za buduće studije o odgovarajućim vremenskim okvirima liječenja i pružanje temeljnih uvida u stanične mehanizme kortikalne kore disfunkcija kruga u FXS.
