Prevela: Martina Zrilić
Preuzeto sa: UC Davis
Suramin je lijek koji je prvi put razvijen davne 1916. godine, a pokazao se toliko pouzdanim kao lijek da se nalazi na popisu esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije. Danas se primarno koristi kao antiparazitski lijek za liječenje afričke bolesti spavanja i riječne sljepoće, ali sada znanstvenici misle da bi mogao ponuditi i liječenje jednog od najbrže rastućih razvojnih poremećaja u Sjedinjenim Državama: autizma.
Lijek star 101 godinu koji se često koristi za liječenje parazitskih infekcija kod ljudi u Africi može pomoći u ublažavanju nekih simptoma poremećaja spektra autizma (ASD) kod djece, otkriva novo istraživanje.
Međutim, istraživači traže oprez zbog preliminarnih rezultata lijeka, nazvanog suramin. Studija je bila izuzetno mala i uključivala je samo dječake koji su dobili samo jednu dozu lijeka. (Primjedba – ovaj intervju je star nekoliko godina, i od tad je sprovedena veća studija, sa više učesnika i doza koja je također pokazala dobre rezultate)
Studija je dobro osmišljena, ali nalazi ne sugeriraju nužno da suramin djeluje na liječenje autizma, rekao je dr. Jay Gargus, direktor Centra za istraživanje autizma i prevod na Sveučilištu u Irvineu u Kaliforniji, koji nije bio uključen u studiju.
Ipak, početni rezultati su ohrabrujući, rekao je voditelj istraživanja dr. Robert Naviaux, profesor genetike i ko-direktor Centra za mitohondrijske i metaboličke bolesti na Sveučilištu Kalifornija, San Diego. “Jedan tretman suraminom u malim dozama bio je siguran i donio je značajna poboljšanja osnovnih simptoma i metabolizma povezanih s ASD-om”, navodi se u priopćenju Naviaux-a.
Pitanja i odgovori: Suramin kao lijek za autizam, ispitivanje
Intervju s dr. sc. Robertom Naviauxom, profesorom genetike na odjelima medicine, pedijatrije i patologije
Pitanje: Koja je glavna tema vašeg rada?
ODGOVOR: Prva stvar koju trebate znati o našem radu je da se ne radi o suraminu. Naše istraživanje ima za cilj pronaći ujedinjujući uzrok autizma i objašnjenje zašto se on, kao i gotovo 20 drugih kroničnih bolesti, povećavaju u posljednjih 30 godina. Naše istraživanje nas dovodi do zaključka da je autizam uzrokovan izlječivim metaboličkim sindromom kod mnoge djece. Točan postotak trenutno nije poznat. Metabolizam je jezik koji mozak, crijeva i imunološki sustav koriste za komunikaciju. Ova tri sustava su povezana. Ne možeš promijeniti jedno, a da ne promijeniš drugo. Svaki od tih sustava radi drugačije u autizmu, ali točnije, komunikacija između tih sustava mijenja se u autizmu. Takve se promjene događaju i tijekom i nakon trudnoće. Suramin može poboljšati metaboličke funkcije tek nakon liječenja djeteta. Dok APT (antipurinergička terapija) sa suraminom možda neće izravno promijeniti neke aspekte abnormalnog razvoja mozga koji su bili prisutni prije liječenja, APT može poboljšati funkciju mnogih moždanih sustava, čak i ako se struktura mozga ne promijeni. Kod djece i tinejdžera čiji se mozak još uvijek razvija, tijek ili putanja razvoja mozga također se mogu promijeniti liječenjem.
Metabolički sindrom koji je temelj disfunkcije uzrokovan je abnormalnom upornošću odgovora na opasnost stanica ili CDR-a. Aspekti CDR-a znanstvenicima su također poznati kao “integrirani odgovor na stres”. I geni i okoliš doprinose CDR-u, pa čak i genetski uzroci autizma snižavaju prag za aktivaciju CDR-a i proizvode metabolički sindrom. U konačnici, ako su simptomi autizma uzrokovani metaboličkim sindromom, poruka nade je da se simptomi mogu liječiti, iako ne možemo promijeniti gene.
PITANJE:Što možete reći o studiji za neuroznanstvenike i obitelji koji nikada nisu čuli za reakciju na opasnost stanica ili purinergičku signalizaciju?
ODGOVOR: Glavni zaključci iz studije ne zahtijevaju nikakvo pozadinsko znanje. Iako je studija bila mala i preliminarna, glavnih zaključaka ima tri: 1) Za mnogu djecu simptomi autizma nisu fiksni i mogu se dramatično poboljšati pravim liječenjem; 2) Izlječivi metabolički sindrom doprinosi patogenezi temeljnih simptoma autizma i 3) Jedan tretman s niskom dozom suramina bio je siguran i proizveo je značajna poboljšanja u temeljnim simptomima i metabolizmu povezanim s autizmom.
Pitanje: Kakva su upozorenja?
ODGOVOR: Nakon sažetka dizajna i rezultata studije, ostaje nam zaključak da su ili rezultati pogrešni zbog male veličine studije, ili su važan napredak. Nećemo znati koji dok se rezultati ne repliciraju u većim studijama. Ipak, optimist sam da smo na pravom putu. Nadam se da će se uskoro pridružiti i drugi istražitelji. Zajedno se svi možemo brže kretati kako bismo dokazali ili opovrgnuli CDR hipotezu i testirali sigurnost i učinkovitost antipurinergičke terapije u autizmu.
PITANJE. Što je točno odgovor na opasnost stanica (CDR)?
ODGOVOR: CDR je prirodan i univerzalan stanični odgovor na bilo kakvu ozljedu ili stres. Njegova je svrha pomoći u zaštiti stanice i pokrenuti proces ozdravljenja. Ali ponekad CDR zapne. To sprječava završetak prirodnog ciklusa zacjeljivanja i može trajno promijeniti način na koji stanica reagira na svijet. Kada se to dogodi, stanice se ponašaju kao da su još uvijek ozlijeđene ili u neposrednoj opasnosti, iako je izvorni uzrok ozljede ili prijetnje prošao. Na molekularnoj razini mijenjaju se obranjene zadane točke za staničnu homeostazu. To stvara patološku metaboličku memoriju – abnormalan stanični odgovor – koji dovodi do kronične bolesti. Kada se to dogodi tijekom ranog razvoja djeteta, uzrokuje autizam i mnoge druge kronične poremećaje u djetinjstvu. Kada se to dogodi kasnije u životu, uporni CDR može dovesti do imunološke iscrpljenosti i može smanjiti otpornost na kronične infekcije. Kada se ljuljne u drugi smjer, okidač imunološkog sustava postaje preosjetljiv i dovodi do upalnih i autoimunih poremećaja. U oba slučaja povećava prevalenciju kroničnih bolesti.
PITANJE: Kako je purinergička signalizacija povezana s CDR-om?
ODGOVOR: U drugom otkriću iz laboratorija, otkrili smo da izvanstanična nukleotidna signalizacija nazvana “purinergička signalizacija” održava CDR aktivnim. To nas je dovelo do mogućnosti jedinstvenog pristupa liječenju autizma. Antipurinergički lijekovi mogu liječiti abnormalni metabolički sindrom koji uzrokuje autizam slanjem staničnog “sve je ok” ili sigurnosnog signala poput onog koji se najavljuje kada se požar ugasi, govoreći vam da je sigurno vratiti se u školu. Suramin je samo najstariji antipurinergički lijek dostupan, i jedini koji inhibira određene purinergičke receptore koji uzrokuju autizam. U razvoju je još mnogo antipurinergičkih lijekova. Suramin je samo prvi u potpuno novoj klasi lijekova, poput prvog statina za visoki kolesterol ili prvog beta blokatora za visoki krvni tlak.
Pitanje: Kako djeluje suramin?
ODGOVOR: Farmakološki, suramin ima nekoliko akcija. Jedna od njegovih najbolje proučenih akcija je inhibitor purinergičke signalizacije. Unutar stanice, nukleotidi poput ATP-a i UTP-a su nositelji energije i važne molekule u normalnom metabolizmu. Stresirane stanice oslobađaju ATP i druge molekule napravljene u mitohondrijama u izvanstanični prostor kroz kanale u staničnoj membrani. Izvanstanični ATP (eATP) drevni je signal opasnosti. Naziva se “molekularni obrazac asociran sa oštećenjem” ili DAMP. Kada se oslobodi previše eATP-a, veže se na purinergičke receptore i aktivira CDR. Suramin inhibira vezanje eATP-a i eADP-a na te receptore i šalje stanični ekvivalent “sve jeok” ili sigurnosni signal. U tom svojstvu, suramin i drugi antipurinergički lijekovi su neka vrsta molekularne terapije primirja, signalizirajući da je stanični rat završen, opasnost je prošla i stanice se mogu vratiti na “mirnodopske” poslove poput normalnog neurorazvoja, rasta i ozdravljenja.
Klinički, suramin djeluje uklanjanjem negativnih signala koji blokiraju ili usporavaju prirodni razvoj djeteta. To je više kao uklanjanje kočnica, a zatim pritiskanje akceleratora. Ubrzani razvoj nadoknade događa se u prvih nekoliko tjedana kada se kočnice uklone jer je dijete spremno za razvoj, ali je inače blokirano njihovom bolešću. To me podsjeća na davanje djetetu koje ima urođenu pogrešku metabolizma u vitaminu ili hranjivim tvarima koje ne može napraviti ili oduzeti toksin. Djeca počinju cvjetati. Djeca s teškom oralnom motoričkom dispraksijom u studiji SAT-1 počela su pjevušiti i pjevati besmislene melodije po kući u prvih nekoliko dana nakon suramina. Poput bebe koja prvi put uči govoriti, počeli su stvarati nove zvukove ustima, usnama i jezikom koje nikada prije nisu napravili. Imali smo četvero neverbalne djece u studiji, dvoje šestogodišnjaka i dvoje 14-godišnjaka. Šestogodišnjak i 14-godišnjak koji su primili suramin rekli su prve rečenice u životu oko tjedan dana nakon jedne infuzije suramina. To se nije dogodilo ni kod koje djece koja su dobila placebo.
PITANJE: Koliko purinergičkih receptora postoji?
ODGOVOR: Postoji 19 različitih purinergičkih receptora. Geoff Burnstock (University College London) otkrio je purinergičku signalizaciju 1972. godine i od tada karakterizira nukleotid i nukleozidne ligande, njihove receptore i njihovu biologiju.
Pitanje: Što je s nuspojavama suramina?
ODGOVOR: Nismo pronašli nikakve ozbiljne nuspojave ili sigurnosne probleme u ovom prvom ispitivanju jedne, niske doze suramina. Niska doza koju smo koristili proizvela je razinu krvi od 5-15 μM i nikada nije testirana na bilo koju bolest u gotovo 100 godina koliko se suramin koristi u medicini. Sve prethodne primjene suramina bile su u srednjim dozama za bolest spavanja koja je proizvela razinu krvi od 50-100 μM za jedan do tri mjeseca ili visoke doze za kemoterapiju raka koja je proizvela razinu krvi od 150-270 μM tijekom tri do šest mjeseci.
Važno je zapamtiti da je naša studija bila mala i samo je pet dječaka dobilo suramin. Nismo uspjeli otkriti rijetke nuspojave koje bi mogle utjecati na manje od dvadeset posto (1 od 5) bolesnika. Suramin je izazvao samo-ograničeni, asimptomatski osip, ali to je nestalo bez liječenja za dva do četiri dana. Bit će potrebna veća klinička ispitivanja kako bi se otkrile neuobičajene nuspojave. Na primjer, studija u kojoj je najmanje 100 djece primilo suramin bila bi potrebna za otkrivanje nuspojave koja se dogodila u samo jednom od 100 (1 posto) djece.
Pitanje: Što je s rizikom od infekcija? Ako suramin blokira CDR, neće li djeca imati problema s čišćenjem uobičajenih infekcija ili reagiranjem na izloženost toksinima?
ODGOVOR: Teoretski, to bi mogao biti rizik od suramina. Međutim, to smo pažljivo razmotrili u studiji. Infuzije su se radile od listopada do veljače, tako da su zimske prehlade bile poznati rizik. Otkrili smo da je dvoje djece u placebo grupi imalo prehladu. Dvoje djece iz suraminske skupine također je bilo prehlađeno. Ozbiljnost je bila ista u obje skupine. Trajanje zagušenja i simptoma bilo je sedam do 10 dana, a također otprilike isto u obje skupine. U ispitivanju SAT-1 nije bio povećan rizik od infekcije. Međutim, u teoriji, bilo koji antipurinergički lijek širokog spektra može inhibirati CDR, tako da će to biti potencijalni rizik za praćenje u budućim studijama.
Pitanje: Koje probleme možete zamisliti koji bi mogli poremetiti buduće suramin studije u autizmu?
ODGOVOR: Ako su poboljšanja koja su se dogodila liječenjem suraminom prestala nakon nekoliko mjeseci, čak i kada su održane učinkovite razine krvi, onda bi ispitivanja propala. Također, ako naiđemo na sigurnosni problem koji je neprihvatljiv nakon nekoliko mjeseci liječenja, onda bi ispitivanja mogla propasti.
Čak i ako sam suramin nije najbolji antipurinergički lijek za autizam, naše studije su pomogle otvoriti put razvoju novih antipurinergičkih lijekova koji bi mogli biti još bolji. Prije našeg rada, nitko nije znao da su purinergičke signalne abnormalnosti dio autizma. Sada to radimo, a novi lijekovi mogu se razvijati racionalno i sustavno.
Pitanje: Hoće li suramin trebati davati doživotno?
ODGOVOR: Mislim da ne, ali još nemamo znanja da odgovorimo na ovo pitanje. Više studija će biti potrebno da bi vidjeli da li poboljšanja ostaju trajna bez porebe za redovitim liječenjem suraminom.
Pitanje: Što je s učinkom koji suramin može imati na uobičajene terapije?
ODGOVOR: Otkrili smo da se u vrijeme dok su djeca bila na suraminu, korist od svih njihovih uobičajenih terapija i programa se dramatično povećala. Nakon što je suramin uklonio prepreke razvoju, korist od logopedske terapije, radne terapije, primijenjene analize ponašanja, pa čak i igranja igara s drugom djecom tijekom odmora u školi, skočila je u nebo. Suramin je funkcionirao sinergijski sa svim drugim terapijama.
Pitanje: Zašto je vaša studija bila tako mala?
ODGOVOR: Ovaj rad je nov i ova vrsta kliničkog ispitivanja je skupa. Nismo imali dovoljno sredstava za veću studiju. Čak i uz sredstva koja smo uspjeli prikupiti, morali smo se zadužiti za 500.000 dolara kako bismo završili studiju sat-1. Srećom, ciljevi uspostavljanja osnovne sigurnosti, podnošljivosti i aktivnosti suramina u autizmu ostvareni su sa samo 10 ispitanika. Na temelju tih početnih obećavajućih rezultata, sada ćemo pokušati pronaći sredstva za veće studije.
PITANJE: Koji je faktor ograničavanja stope za napredak u ovom trenutku? Gdje su uska grla?
ODGOVOR: Faktor ograničavanja stope je novac. Nedostatak financijskih sredstava usporio je naš napredak u istraživanju CDR-a i purinergičke signalizacije u autizmu u posljednjih devet godina. Ne možemo sljedeće studije bez novih sredstava. Imamo planove za pet dodatnih studija u sljedećih pet godina kako bismo prikupili sve podatke koje će FDA trebati za odluku o odobrenju suramina za autizam. Uz odgovarajuće financiranje, koje kulminira multicentričnim, fazama III, registracijskim ispitivanjem, te se studije mogu završiti bez daljnje odgode. Obično, višemilijunski trošak razvoja novih lijekova pokriva Big Pharma koji će imati koristi od odobrenja FDA. Nažalost, budući da je suramin star 100 godina, uobičajeni patentni zakoni se ne primjenjuju i sljedeća klinička ispitivanja zahtijevat će podršku obitelji i zaklada i drugih pristupa za prikupljanje potrebnih sredstava. Više informacija nalazi se na našoj web stranici: http://naviauxlab.ucsd.edu/ .
Pitanje: Mislite li da bi suramin mogao pomoći i genetskim uzrocima autizma? Zašto?
ODGOVOR: Da. Svaki od gena koji povećavaju rizik od autizma povezan je s odgovorom na opasnost stanica. Na primjer, Fragile X gen prirodno sprječava prevođenje velikog broja protuupalnih proteina. Kada je gen Fragilni X mutant, stvaraju se protuupalni proteini poput TNF-alfa i IL1-beta, koji aktiviraju CDR. Angelmanov sindrom smatra se da je sveprisutna proteinska ligaza E3A (UBE3A). Kada se ovaj gen ne izrazi, istrošeni proteini u stanici se ne uklanjaju ispravno. To pokreće aktivaciju CDR. Smith-Magenisov sindrom smatra se da je retinoična kiselina aktivirani gen 1 (RAI), koji je potreban za normalan antivirusni odgovor. Neizražavanje RAI sprječava normalno rukovanje infekcijama i rezultira uporno aktiviranim CDR-om. Ne mislimo da će suramin liječiti fizičke značajke i simptome tih genetskih poremećaja koji nisu autizam. Međutim, mislimo da će suramin biti učinkovit u poboljšanju temeljnih simptoma autizma u tim genetskim poremećajima i proizvesti poboljšanja u jeziku, društvenom ponašanju i smanjenju ponavljajućih i ograničenih ponašanja.
PITANJE: Što je s tinejdžerima i odraslima s autizmom koji ne žele biti tretirani, već žele biti prihvaćeni i cijenjeni zbog svojih jedinstvenih talenata, sposobnosti i razlika?
ODGOVOR: Autizam ili dijagnoza spektra autizma je oznaka koju koristimo za razgovor o skupini djece i odraslih s prepoznatljivim uzorkom neurorazvojnih razlika. U krajnjem slučaju, neka neverbalna djeca s autizmom izrast će u neverbalne odrasle osobe koje ne mogu govoriti same za sebe i možda nikada neće moći brinuti o vlastitim svakodnevnim potrebama ili zadržavati poslove.
U drugoj krajnosti, posebni darovi neke djece dovest će ih do toga da postanu aktivisti kao tinejdžeri i odrasli čiji su glasovi vrlo traženi od strane lokalnih i nacionalnih agencija kako bi izrazili potrebe drugih i pomogli u usmjeravanju napretka. Imali smo nadarenog tinejdžera s autizmom kao dio tima na SAT1 studiji. On je grafičar i pomogao nam je dizajnirati prikaze scenarija koje su omogućile svakom roditelju i njihovom djetetu da vizualno pregledaju i pripreme se za korake istraživanja, s posebnim naglaskom na osjetilna pitanja koja su bila važna za djecu s autizmom.
Nemam želju stvarati nove tretmane za svakoga tko ne treba ili ne želi liječenje. Ne želim eliminirati nikakve simptome ili posebne darove koje netko želi zadržati. Pravo na samoodređenje i pravo na izbor zdravstvene zaštite temeljne su slobode. Međutim, osim ako se istraživanja ne mogu nastaviti s ciljem pomaganja djeci i odraslima koji žele liječenje, novi tretmani neće biti otkriveni i komplementarna sloboda odabira liječenja kada se to želi bit će izgubljena. Možemo poštovati oba prava: pravo na odabir tretmana za neke i pravo na odabir novih tretmana za druge. Oba su moguća i oba moraju biti aktivno odabrana kako bi se zaštitile slobode za sve.
Postoji još jedna stvar koju treba napraviti. U 2017. godini, nakon više od 70 godina pokušaja, ne postoje učinkoviti farmakološki tretmani za temeljne simptome autizma jer ne postoji ujedinjujuća teorija za uzrok autizma. Dosadašnje iskustvo ljudi s autizmom naučilo ih je da je liječenje često gore od poremećaja. Nijedan od trenutno dostupnih tretmana zapravo ne pokriva korijen problema u autizmu. Ako se u konačnici dokaže da je problem korijena CDR i abnormalnosti u purinergičnoj signalizaciji, tada se temeljni simptomi poput društvenog straha, tjeskobe i poteškoća s verbalnom komunikacijom mogu poboljšati bez suzbijanja darova koji djecu i odrasle s autizmom čine iznimnima. Ova nova generacija tretmana ima priliku precizno ciljati simptome koji zadržavaju ljude s autizmom, a da pritom ne dodiruju darove koji im omogućuju da se ističu.
PITANJE: Zašto je liječenje autizma toliko važno?
ODGOVOR: Poremećaj iz spektra autizma često pogađa djecu koja su pokazala rane darove, a inače bi mogla odrasti i postati jedna od najboljih i najpametnijih u svojoj generaciji. Čak i ako to vrijedi samo za dio djece, to znači da bi neka djeca koja sada žive s onesposobljavajućim oblicima autizmom, čiji se roditelji boje da nikada neće moći živjeti samostalno, mogla imati priliku za neovisnost i živjeti sretne, samodostatne živote. A budući da su mnoga djeca s autizmom značajno pogođena njihovim simptomima, ta djeca, jednom oslobođena svojih najneuzornijih simptoma, mogla bi biti upravo ona koja svijet treba za rješavanje najvećih problema s kojima se suočava naš planet u sljedećem stoljeću.
